Desafíos en la clasificación de variantes del gen PMS2: un análisis crítico de datos conflictuantes en ClinVar

Resumen

Objetivo: Caracterizar las variantes conflictivas del gen PMS2 registradas en ClinVar, describiendo su distribución por tipo molecular y temporal, y analizar la magnitud y los patrones de discordancia interlaboratorio con el fin de identificar vacíos curatoriales y necesidades de estandarización. Métodos: Estudio transversal, analítico y exploratorio basado en 432 variantes conflictivas de PMS2 depositadas en ClinVar. Se incluyeron únicamente las presentaciones de instituciones reconocidas, con información pública y clínicamente relevante. Las variantes se categorizaron según los criterios ACMG/AMP y se analizaron en función del tipo molecular y del año de presentación. Resultados: Las variantes missense fueron predominantes (68,3%), seguidas por las intrónicas (15,1%) y las sinónimas (12,5%). Se observó un aumento progresivo de las presentaciones missense a partir de 2017. Las clasificaciones como variantes de significado incierto (VUS) se mantuvieron estables, las variantes patogénicas mostraron un crecimiento gradual y las benignas permanecieron constantes. Los principales conflictos se dieron entre VUS y variantes patogénicas (n=161), seguidas por VUS y variantes benignas (n=33). Conclusión: El estudio demuestra la persistencia de discordancias en la clasificación de variantes de PMS2, evidenciando la complejidad de su curaduría. Los hallazgos refuerzan la necesidad de estandarización clasificatoria para lograr diagnósticos más consistentes y una mayor seguridad en el asesoramiento genético.